(之前的文章『雙標靶治療』 － 癌症治療的屠龍刀與七傷拳 是對雙標靶藥物治療概念的介紹，這篇則是對現行的治療方法進一步說明，文章字數較多，有興趣的可以細看，如果還沒有概念的人請回到上一篇。)
乳癌從早期依據腫瘤大小作為分期，現在已經進展到依據分子生物學進行分類，也因此，治療的發展日新月異，針對不同類型的乳癌發展個人化的治療。其中第二人體上皮生長因子接受體（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，簡寫為HER2）的發展最受矚目。
Her2生長因子的雙標靶治療
HER2表現型乳癌是最早發展出標靶治療藥物，也就是賀癌平Herceptin®。賀癌平是一種單株抗體，針對HER2直接攻擊而破壞癌細胞，進而抑制癌細胞的生長，由於治療效果顯著，不論在早期或晚期乳癌皆有明顯存活率上的增加，因此賀癌平已經大部分都有健保給付。近年來，針對HER2表現型的乳癌，治療上更是不斷精進，已經進展到雙標靶藥物治療。
所謂雙標靶藥物治療，顧名思義就是同時使用兩種標靶藥物，但是並非盲目的使用兩種截然不同的藥物，而是針對主要腫瘤生長或轉移機制上去做抑制。HER2雙標靶藥物使用的理論基礎是，HER2表現型的乳癌細胞，由於HER2是一個雙聚體（dimer），需兩兩配對以產生作用，但是HER2的配對不一定需要同樣是HER2，也可跟他的兄弟姐妹，HER1、3、4配對以產生作用，因此，只針對HER2攻擊的賀癌平就可能無法完全發揮作用，產生抗藥性，此時原本的標靶藥物無法完全抑制癌細胞生長的機轉，就必須加入另一個阻斷HER2的藥物，阻斷HER2的聚合作用或下游的訊息傳導，這就是雙標靶治療的概念。
圖一、人體上皮生長因子家族及HER2的各種雙聚體型態，其中HER2-HER3的雙聚體具有最強的活性。
雙標靶治療
1、賀疾妥與賀癌平併用
賀疾妥（Pertuzumab，Perjeta®）為單株抗體，亦屬於HER2的抑制劑，防止HER2和其它HER1、HER2、HER3、HER4受體的結合，一旦HER2無法形成雙聚體就無法啟動後續的訊息傳遞，進而阻斷癌細胞的生長和轉移。目前有多項的大型臨床試驗都已證實賀疾妥的療效。在轉移性乳癌方面，使用賀癌平和賀疾妥，同時搭配使用六個療程以上的歐洲紫杉醇進行治療，結果發現，平均可以延長6.3個月的無惡化存活期，整體的存活可以增加15.7個月，而且不論之前是否使用過賀癌平都可以有抑制乳癌惡化的效果，在併發症或心毒性上皆未明顯增加1。
在早期乳癌上，同樣使用雙標靶（賀癌平及賀疾妥）再加上紫杉醇，使用在前導性的治療上，可以達到讓腫瘤縮小，癌症分期下降，再進行後續手術。結果發現，有45.8%的病患可以達到完全消退（complete remission），不但可能因此達到乳房保留，且整體的存活率也提升2。
目前來說，賀癌平併用賀疾妥的雙標靶治療雖然費用較高，但是效果最好，不論在早期或晚期乳癌的存活率都可以有顯著的改善，臨床應用上，也極有可能將來成為標準的治療方式。
2、泰嘉錠與賀癌平併用
泰嘉錠（Lapatinib，Tykerb®）是一種小分子的標靶藥物，為口服劑型，使用上較為方便。它的作用機轉針對的對象是HER2下游訊息傳導路徑上的tyrosine kinase進行抑制，因此可以做為雙標靶治療的其中一個選擇。泰嘉錠除了可以做為賀癌平產生抗藥性之後的用藥外，由於小分子可以穿越血腦屏障而進入中樞神經，因此泰嘉錠目前多用在抑制乳癌腦部轉移的惡化，且有健保給付。
至於雙標靶的使用上，泰嘉錠與賀癌平搭配使用目前效果都不顯著，可能跟臨床實驗設計的要求限制太多有關，使得泰嘉錠的雙標靶使用並不多。
在轉移性乳癌方面，雙標靶的使用並未加入化療，對照單獨使用泰嘉錠，結果存活時間增加4.5個月，存活率中位數是14個月，效果較賀疾妥略為遜色3。而在早期乳癌患者，術後給予泰嘉錠加賀癌平雙標靶治療，對照單一使用賀癌平，由於治療效果好，使得四年存活為95%比94%，幾乎沒有差別4。
雖然前面的研究看來對泰嘉錠似乎不利，但是在前導性治療上，泰嘉錠併用賀癌平加上紫杉醇，卻有51.3%的完全消退效果甚至優於之前的賀癌平加賀疾妥5。另外，被大肆報導的研究『乳癌新突破! 雙標靶療法腫瘤縮小、消失』（http://news.pts.org.tw/article/318798），就是使用泰嘉錠併用賀癌平的雙標靶就可以讓乳癌縮小6，因此在前導式治療上，雙標靶使用泰嘉錠及賀癌平（加或不加化療），似乎是個可以考慮的選項。
結論
雙標靶藥物治療在於可以使乳癌獲得更好的控制，在早期乳癌方面，前導性的雙標靶治療可以明顯縮小腫瘤，讓手術能切除的徹底外，也能有更好的治癒率。在晚期乳癌方面，雙標靶藥物則可以更有效的控制癌細胞，增加患者的存活率。
目前醫界還在進一步的研究，因為並非使用越多的標靶藥物就能得到更好的效果，將來是否甚至會出現三標靶或四標靶藥物的治療，以及是否能藉由各種的標靶治療進而取代化療，這是值得我們將來去探討的。
參考文獻
1. Baselga J, Cortes J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. The New England journal of medicine. Jan 12 2012;366(2):109-119.2. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet. Oncology. Jan 2012;13(1):25-32.
3. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2012;30(21):2585-2592.
4. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al. Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Apr 1 2016;34(10):1034-1042.
5. Salgado R, Denkert C, Campbell C, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Associations With Pathological Complete Response and Event-Free Survival in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer Treated With Lapatinib and Trastuzumab: A Secondary Analysis of the NeoALTTO Trial. JAMA oncology. Jul 2015;1(4):448-454.
6. Advani P, Cornell L, Chumsri S, Moreno-Aspitia A. Dual HER2 blockade in the neoadjuvant and adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. Breast cancer. 2015;7:321-335.
